另辟蹊径，靶向蛋白酶的小分子也能改变RNA功能 | 专访

▎药明康德/报道

英伦风情下的剑桥郡，如梦亦如幻，剑河的柔波背后，思想与繁华的激流却奔涌不息。这里，有八百年底蕴的剑桥大学，有中世纪的哥特式建筑，有徐志摩《再别康桥》中的拜伦潭，还有凝聚了人类智慧之光的片片高新技术产业园区。它们，犹如一页页浸透了文明之墨的羊皮纸，书写着属于这个绅士国度的荣耀与传奇。对于勇攀科学高峰的科研人而言，英国医学研究委员会（MRC）、巴布拉汉姆研究所（Babraham Institute）、欧洲生物信息学研究所（EBI）……每一个星光熠熠的名字，都是一处令人为之神往的灵魂圣地。然而，很多人或许不知道，这片神奇的土地同样孕育了无数生物科技初创企业，它们或许声名不显，仍旧魅力独具，STORM Therapeutics恰是如此。

STORM脱胎于剑桥大学，如今，它的掌舵人是Keith Blundy博士。在履新STORM之前，Blundy博士曾就任Cancer Research Technology Ltd（CRT）总裁一职，正是在他的领导下，CRT逐渐成长为将癌症研究转化为创新疗法的全球领先机构之一。如今， Blundy博士领航下的STORM正以Tony Kouzarides和Eric Miska两位明星教授开创性的RNA表观遗传学工作为基础，以RNA修饰为“刃”，剑指各类顽症。今天，在药明康德内容团队 “RNA技术”专题的这篇访谈里，我们将借助手中的这支笔，与Blundy博士来一场科学与心灵的思维碰撞。

药明康德：Blundy博士您好，很高兴能够对您进行专访。去年8月，首款siRNA药物获得了FDA的批准。前FDA局长Scott Gottlie博士宣称：“像siRNA这样直接改变疾病的遗传驱动子的技术，可能为医药研发带来重大变革”。RNA技术是否有可能跻身主流疗法之列？如果是答案是肯定的，多久能够实现？

Keith Blundy博士：感谢药明康德的专访。要回答这个问题，我们先要把RNA作为治疗手段与作为靶点分开来看。仅从作为靶点来看，显然，既然所有基因都会转录成RNA，基因组的大部分也会转录成RNA，那么，通过改变RNA功能来靶向疾病具有极大潜力，无论它们是编码RNA还是非编码RNA。这让我们有望靶向原先“不可成药”靶点，而且这意味着，在治疗特定疾病时，我们有更多潜在机制可以进行调控。因此，以RNA为靶点的治疗手段将来会占据重要地位，目前仍然未知的是：调节RNA功能的调节剂究竟会是传统的小分子，还是包括RNA在内的其他分子？

药明康德：对于新药研发人员来说，他们是否充分了解RNA对疾病的全部影响/潜力？或者说，这一领域还存在很多未知？

Keith Blundy博士：在我看来，我们对RNA的了解还远远不够。只是在最近5到10年，RNA的异常功能与一系列疾病的联系才逐渐为人知晓。就RNA修饰领域而言，与疾病的直接联系和因果性的研究更是直到最近才浮出水面。

药明康德：为了让RNA技术成为更有效的药物，我们在科学上还需要做出哪些突破？？

Keith Blundy博士：对于RNA药物而言，它面临的大多数问题都围绕着以下几个问题：靶向正确的组织、药代动力学、及稳定性。对于天生就不那么稳定的RNA分子而言，这些问题无疑意味着巨大挑战。这也是以小分子为突破口，改变RNA功能的方法吸引人的原因。因为它可以避开上述挑战。

STORM公司采取的策略是通过小分子来影响RNA的修饰。RNA修饰非常普遍，在所有类型的RNA及其功能中都发挥着作用。我们已经了解到它们与癌症、免疫反应、中枢神经系统疾病和感染的关系。但随着生物学研究的进展，我们期待着它们与其他疾病的联系也会变得更加清晰。

有意思的是，RNA修饰也会影响治疗性寡核苷酸的稳定性。因此，调节RNA修饰酶功能的药物有可能通过影响对治疗性RNA的修饰来辅助RNA疗法的递送与疗效。

药明康德：您可以介绍一下STORM公司针对RNA修饰的研发策略么？你们又准备靶向哪些疾病？

Keith Blundy博士：所有RNA，不管是编码RNA还是非编码RNA，在转录后都会接受修饰。这些修饰不仅数量非常多（>100）、由特定修饰酶进行，而且会影响RNA的结构和功能（如稳定性、翻译、和剪接）。因此，如果你能够在某种疾病与特定RNA之间找到强有力的因果关系，那么，理论上便可以通过改变RNA修饰来改变或纠正RNA功能。于是，开发调节RNA修饰酶功能的小分子调节剂/抑制剂就成为一种新的治疗模式。STORM是最早探索这一领域的公司之一。我们首先关注的是癌症，不过我们希望能够借助这些抑制剂探索其他疾病领域。

药明康德：STORM的方法为什么如此有吸引力？

Keith Blundy博士：说起靶向RNA，人们首先会想到利用RNA自身（如RNAi机制），或者直接与RNA结合并且影响其功能的小分子。第一种模式已经有过一些成功的案例，但却需要克服上面说过的在药代动力学和递送方面的挑战。

发现直接与RNA结合的小分子是一种令人兴奋的策略，然而目前这一策略的概念验证仍然不多。靶向细胞内RNA的三维结构在技术上也是一大挑战。STORM的方法是靶向蛋白酶，从而让它们对RNA的功能进行重要修改，我们已经证明了这种方法在技术上是可行的。这种策略的风险较低，而且能够更快完成概念验证。

▲STORM公司研发策略示意图（图片来源：STORM公司官网）

药明康德：为了发现这些小分子调节剂，STORM正在开发哪些RNA相关技术？

Keith Blundy博士：要了解RNA修饰及其在特定RNA功能中所扮演的角色，你必须找到办法来检测和量化特定RNA上的修饰水平。目前尚缺乏广泛使用的技术来做到这一点——某些修饰可以通过测序或免疫沉淀的方法进行检测，但它们并不全面，也难以进行定量检测。然而，STORM已经找到了新的解决方案，通过开发不带偏倚的专有质谱技术，我们可以针对特定RNA序列，检测并且量化RNA修饰。这使得我们能够精准地确定我们的小分子抑制剂对靶点RNA的影响，有助于评估这些小分子的治疗效果。

药明康德：在多种多样的治疗模式中，您认为基于RNA的治疗技术将占据什么样的地位？

Keith Blundy博士：与基于DNA的疗法，甚至小分子和抗体疗法不同，理论上讲，基于RNA的疗法可以靶向的靶点非常广泛，既包括可成药靶点，也包括不可成药靶点。这类疗法还可以产生多种类型的调节作用：例如，减少基因表达，改变剪接，靶向编码RNA和非编码RNA（从而直接或从表观遗传学层面调控基因表达），表达蛋白质，纠正三核苷酸重复疾病，甚至编辑基因组。因此，它具有巨大潜力，可以治疗很多其它治疗模式难于解决的疾病。

而STORM公司的研究，将把对具有重要功能的RNA修饰的理解，添加到这类疗法的设计当中。在某些情况下，能够通过调节靶向RNA修饰，增强RNA疗法的疗效，甚至复制RNA疗法的效果。

结语

法布尔在《昆虫记》中曾写道：蝉之若虫在羽化之前，通常要在地下待上几年甚至十几年，经历一轮又一轮的蜕变，才能最终破土而出、在阳光下歌唱。对于基于RNA技术的药物而言，经历了一波三折的研发之路，它们很有希望赢得一个又一个新突破，为广大的患者带来福音。当我们为迎接未来的星辰大海欢呼雀跃时，请不要忘记向未知领域进发的探索者，因为有它们，人类才得以不断突破医学认知极限，向着成功的彼岸接近、再接近！

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参考资料：

[1]STORM Therapeutics Pioneering New RNA Pathways to Novel Therapies.Retrieved May 17, 2019, from http://wxpress.wuxiapptec.com/storm-therapeutics-pioneering-new-rna-pathways-to

-novel-therapies/

[2]FDA approves first-of-its kind targeted RNA-based therapy to treat a rare disease.Retrieved August 10, 2018, from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves

-first-its-kind-targeted-rna-based-therapy-treat-rare-disease

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